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近日，Cancer Research期刊在線發(fā)表了北京大學生命科學學院鄭曉峰研究組的題為“SENP1 decreases RNF168 phase separation to promote DNA damage repair and drug resistance in colon cancer”的研究文章。該研究發(fā)現(xiàn)去SUMO化酶SENP1應答DNA雙鏈斷裂損傷被招募到損傷位點，通過去除RNF168的SUMO化修飾來破壞其誘導的RNF168液-液相分離，進而促進非同源末端連接修復，證實SENP1在結腸癌細胞中高表達，促進癌細胞對化療藥物的耐受。該研究揭示了SUMO化修飾通過影響液-液相分離調(diào)控DNA損傷修復效率及腫瘤細胞耐藥的分子機制。
DNA作為遺傳信息的主要載體，其結構的完整與功能的完善對于維持基因組的穩(wěn)定性和保障生命體正常生理活動具有重要意義。不同類型的DNA損傷修復對于維持基因組穩(wěn)定性至關重要，針對最嚴重的DNA雙鏈斷裂損傷（DSB），細胞主要通過非同源末端連接修復（NHEJ）與同源末端重組修復（HR）進行修復。泛素E3連接酶RNF168是DNA雙鏈斷裂損傷修復通路中早期響應損傷的修復蛋白。已有的研究表明，蛋白質(zhì)翻譯后修飾在雙鏈斷裂修復中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，但是RNF168的翻譯后修飾在其功能中的調(diào)控作用有待于揭示。
該研究發(fā)現(xiàn)RNF168的SUMO化修飾促進其在細胞核內(nèi)液-液相分離（LLPS）的形成，阻礙RNF168被招募到DNA損傷位點，進而下調(diào)RNF168對組蛋白H2A的泛素化修飾。同時，該LLPS液滴包裹下游關鍵修復蛋白53BP1，抑制其被招募到損傷修復位點并最終導致NHEJ修復效率的下降。進一步研究表明，SENP1是RNF168的特異性去SUMO化酶。當DNA雙鏈斷裂損傷發(fā)生時，結腸癌細胞中高表達的SENP1去除RNF168的SUMO化修飾，阻止RNF168液－液相分離形成，從而維持基因組的穩(wěn)定性，使腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生抵抗，最終導致腫瘤進一步惡化，腫瘤組織中SENP1的高水平表達與癌癥患者預后不良相關。
SENP1調(diào)控DNA損傷修復模式圖
該研究利用癌細胞和小鼠模型，揭示了RNF168 SUMO化修飾通過液-液相分離調(diào)控DNA損傷應答的分子機制，證明SENP1-RNF168-53BP1信號軸在腫瘤細胞的化療耐藥性中發(fā)揮重要調(diào)控作用，提示抑制SENP1是一種潛在的結腸癌治療策略。
鄭曉峰課題組的博士研究生衛(wèi)敏為文章的第一作者，黃新平、廖禮銘也在該論文中作出了重要貢獻。鄭曉峰為文章的通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金重點項目、蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點實驗室、生命科學學院、生命科學學院儀器中心以及鳳凰平臺的大力支持。
